Un estudio de tuberculosis en macacos muestra que la nueva vacuna MTBVAC diseñada por la Universidad de Zaragoza protege mejor que la actual vacuna BCG

La nueva vacuna contra la tuberculosis MTBVAC, diseñada por la Universidad de Zaragoza y desarrollada por su socio industrial la biofarmacéutica Biofabri, da un nuevo paso como candidata para la vacunación universal contra la tuberculosis y alternativa a la vacuna actual (BCG), según se desprende de los resultados de la investigación publicada en la revista de vacunas Nature Publishing Group Vaccines (NPJ-Vaccines)  del grupo Nature https://www.nature.com/articles/s41541-020-00262-8

 

El articulo  muestra los resultados de un estudio realizado por investigadores de Europa y de Estados Unidos sobre protección de la vacuna MTBVAC comparándolo con la actual vacuna BCG en un modelo de tuberculosis respiratoria en macacos Rhesus. Este trabajo revela una mayor eficacia y, por tanto, mayor protección de la vacuna MTBVAC frente a la infección por aerosol con Mycobacterium tuberculosis respecto a la actual vacuna BCG y la respaldan como candidata para la vacunación universal contra la tuberculosis y alternativa a la vacuna actual.

 

El estudio que publica hoy la revista científica NPJ-Vaccines consolida los estudios anteriores tanto preclínicos como clínicos de seguridad e inmunogenicidad y supone un fuerte prueba de concepto de la eficacia de MTBVAC en el modelo de macaco, el más relevante de eficacia contra tuberculosis respiratoria, apoyando y urgiendo al desarrollo clínico de los estudio para demostrar la eficacia de MTBVAC como vacuna profiláctica contra la tuberculosis respiratoria en humanos, lo que convertiría a MTBVAC como una herramienta esencial para la lucha contra la tuberculosis.

 

En el desarrollo de la vacuna MTBVAC trabaja desde hace más de 20 años el grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, dirigido por el catedrático aragonés Carlos Martín, perteneciente al CIBER de Enfermedades Respiratorias del Instituto de Salud Carlos III, adscrito al Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS-Aragón) e investigador principal del Proyecto Vacuna Tuberculosis.

 

A pesar de que 1993 la OMS declarase que la tuberculosis representaba una «emergencia mundial», hoy la enfermedad continua siendo una de las primera causa de mortalidad causada por enfermedades infecciosas en todo el mundo. El  informe de la OMS de 2020 estima que  1,4 millones de personas murieron por tuberculosis en 2019 y se estima que como consecuencia de la pandemia de la COVID-19 en los próximos cinco años, las muertes por las tuberculosis podrían aumentar hasta en un 20%.

La actual vacuna BCG, basada en una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis aislada de las vacas y que cumplirá un siglo este año 2021,desde que se usó por primera vez en humanos y hoy continúa siendo la única vacuna autorizada contra la enfermedad. Después de décadas de investigación en este campo, la vacuna MTBVAC es la primera y única basada en el patógeno humano Mycobacterium tuberculosis atenuado, en entrar en estudios clínicos, siendo un hito histórico en la vacunología. MTBVAC ha mostrado su seguridad en estudios Fase 1A en Adultos en Suiza y Fase 1B en bebés en Sudáfrica donde actualmente se están desarrollando los estudios Fase 2A en Adultos infectados y no infectados con Tuberculosis y en recién nacidos para seleccionar la dosis e estudiar su seguridad y e inmunogenicidad en un mayor número de participantes.

 

El articulo de White et al, dirigido por la Dra Sally Sharpe (Public Health England) muestran que una sola dosis de la vacuna MTBVAC administrada por vía intradérmica confiere una protección significativa mejor a la exposición por aerosol a M. tuberculosis cuando se compara con BCG administrada en la misma dosis y por la misma vía. La vacunación con MTBVAC resultó en una reducción significativa en la patología de la enfermedad inducida por infección por M. tuberculosis medida usando imágenes médicas de escáner in vivo, estudio de las lesiones patológicas macroscópicas y de anatomía patológica de la frecuencia y gravedad de granulomas pulmonares.

 

La publicación estudia por primera vez la respuesta inmunitaria inducida tras la vacunación con MTBVAC en macacos y los compara con los patrones inmunológicos estudiados en los ensayos en humanos previos, en Fase 1A en adultos (Spertini et al Lancet Respiratory Medicine 2015) y en la Fase 1B en bebés (Tameris et al Lancet Respiratory Medicine 2019) así como los estudios clínicos actuales en curso en Fase 2A humanos en adultos (NCT02933281) y Fase 2A bebés (NCT03536117). Los resultados muestran que los perfiles inmunológicos inducidos tras la vacunación con MTBVAC y BCG reflejan los identificados en ensayos clínicos en humanos de MTBVAC.

 

La producción de citoquinas de células T específicas de la combinación de péptidos MTBVAC y TB reveló una respuesta predominantemente Th1 de células T CD4 multifuncionales (IFN-γ + TNF-α + IL2 +). Se detectaron poblaciones de células T en las que aumentaron la secreción de IFN-γ específico  al estimular  con la proteína CFP10, (presente en MTBVAC y ausente en la actual vacuna BCG) confirmando nuestros estudios anteriores en modelo de ratón que mostraban una correlación de protección entre la respuesta a la proteína CFP10 (Aguilo et al Nature Communication 2017). Estos resultados añadidos a los publicados recientemente por el equipo de la Universidad de Zaragoza en modelo ratón (Pérez et al EBioMedicine 2020) indicando que MTBVAC construido a partir de una cepa clínica perteneciente al linaje 4, la más frecuente en Europa, África y América, protege también frente a los diferentes linajes de 2, 3 y 4 de M. tuberculosis, que son los de las cepas más extendidos por todo el mundo, incluida Asia, lo permite anticipar una buena protección de  MTBVAC frente a las principales cepas  de M. tuberculosis circulantes a nivel global. Publicaciones recientes del grupo indican que MTBVAC confiere una inmunidad inespecífica en monocitos humanos denominada similar a la conferida por BCG denominada “trained inmunity” así como la protección a la neumonía producida por neumococo en modelo ratón (Tarancon et al Plos Pathogens 2021).

 

DOI: 10.1038/s41541-020-00262-8

 

 

Parte del equipo de Vacuna MTBVAC de Carlos Martín: De izda a dcha: Jesús Gonzalo-Asensio, Carlos Martín, Ignacio Aguiló, y Dessislava Vaneva Marinova.  

 

Imagen de parte de los autores del artículo científico: De izda a dcha: Nacho Aguiló (investigador del grupo de Carlos Martín, Universidad de Zaragoza) y los autores del artículo: Sally Sharpe (Public Health England), coordinadora del estudio, Andrew White (Public Health England) primer autor, y Eugenia Puentes (Biofabri).

Fotografía tomada por Carlos Martín en una reunión de hace dos años.    

 

 

 

MTBVAC es la única vacuna contra la tuberculosis en ensayos clínicos basada en una forma genéticamente modificada del patógeno aislado de humanos Mycobacterium tuberculosis que a diferencia de BCG contiene todos los antígenos presentes en cepas que infectan a los humanos. Esta vacuna se construyó en el laboratorio de la Universidad de Zaragoza, el cual forma parte de CIBERES desde sus inicios , en colaboración con la Dra Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de Paris. Actualmente la Universidad de Zaragoza cuenta como socio industrial con la empresa biotecnológica española BIOFABRI, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, estudiando su inmunidad y seguridad en dos ensayos Fase 2A en bebes y adultos en Sudáfrica. Se espera comenzar los estudios de eficacia de la vacuna el próximo año. Para el Desarrollo Clínico el proyecto vacuna tuberculosis MTBVAC cuenta desde el año 2008 con el asesoramiento y apoyo de la iniciativa Europea vacuna tuberculosis TBVI (https://www.tbvi.eu/for-partners/mtbvac-in-newborns-2/mtbvac-in-newborns/) y desde el año 2016 con IAVI (https://www.iavi.org/our-science/tuberculosis-vaccines) para el desarrollo clínico en adultos. 

 

BIOFABRI es una compañía biofarmacéutica española creada en 2008 con la visión de investigar, desarrollar y fabricar vacunas para humanos. BIOFABRI se centra en la salud humana, con sólidas capacidades técnicas, de desarrollo y fabricación y un historial probado. Biofabri pertenece a Zendal, un grupo empresarial biofarmacéutico español que se especializa en el desarrollo, fabricación y comercialización de productos de biotecnología y farmacia, tanto para humanos como para animales. Biofabri es también el fabricante de MTBVAC.

 

La Universidad de Zaragoza es el principal centro de innovación tecnológica en el valle del Ebro y tiene un gran prestigio entre las universidades españolas y europeas. La Universidad de Zaragoza participa en diversos programas de intercambio, colaborando con universidades y centros de investigación de Europa, América Latina y los Estados Unidos, fortaleciendo así su posición internacional. Los microbiólogos de nuestra universidad pertenecientes al CIBERES lideran la investigación y el descubrimiento de MTBVAC. Dentro del consorcio TBVI, la fase de descubrimiento de MTBVAC ha incluido una caracterización preclínica rigurosa por parte de laboratorios independientes y grupos de investigación. Biofabri es el socio industrial de la Universidad de Zaragoza, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC.

 

El Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) es un consorcio dependiente del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación) y cofinanciado con fondos FEDER. El CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) tiene como finalidad fomentar y facilitar la investigación de las enfermedades respiratorias por medio de la investigación de excelencia y su traslación rápida y segura a la práctica clínica. Creado en 2007, el CIBERES reúne actualmente a cerca de 400 investigadores de 9 comunidades autónomas que trabajan conjuntamente en 3 Programas Científicos, que integran las siguientes líneas de investigación: cáncer de pulmón, apneas del sueño, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, asma, lesión pulmonar aguda, tuberculosis, neumonías, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y nuevas dianas terapéuticas.

 

 

La Iniciativa de Vacunas contra la Tuberculosis (TBVI, por sus siglas en inglés) es una fundación sin fines de lucro que facilita el descubrimiento y desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis que sean, seguras y eficaces, accesibles y asequibles para todas las personas. TBVI integra, traduce y prioriza los esfuerzos de investigación y desarrollo para descubrir y desarrollar nuevas vacunas contra la tuberculosis y biomarcadores para uso global. TBVI proporciona servicios esenciales que apoyan los esfuerzos de I + D de sus 50 consorcios socios de la academia, institutos de investigación y la industria privada en el campo de la vacuna contra la TB. Estos servicios incluyen la identificación, diseño y desarrollo de proyectos; gestión de proyectos; movilización de recursos; Desarrollo de conocimiento, intercambio y networking. Asesoramiento técnico y soporte al desarrollo clínico y de productos.

 

IAVI desarrolla actualmente dos nuevos candidatos a vacunas contra la tuberculosis en ensayos clínicos.

 

Un estudio de inmunogenicidad y seguridad de definición de dosis de fase Ib / IIa (A-050) del candidato de vacuna viva atenuada MTBVAC en Sudáfrica. MTBVAC, producido por la farmacéutica española Biofabri, es el único candidato basado en una cepa de M. tuberculosis atenuada y se está comparando con BCG en adultos con y sin infección de tuberculosis latente.

Un estudio de fase II (A-055) en el que participaron adultos de Sudáfrica y Tanzania. El candidato a vacuna de proteína H56 TB de Statens Serum Institut, en combinación con el adyuvante IC31®, desarrollado por Valneva, está siendo evaluado en un ensayo patrocinado por Statens Serum Institut e IAVI South Africa NPC (anteriormente conocido como Aeras Global TB Vaccine Foundation NPC) para ver si reduce la tasa de tuberculosis recurrente en adultos no infectados por el VIH ya tratados con éxito por la enfermedad de tuberculosis pulmonar.

 

 

·         Public Health England, National Infection Service, Porton Down, Salisbury SP4 0JG, UK.

·         The Churchill Hospital, Headington, Oxford, UK.

·         La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA, USA.

·         Biofabri, Ponteverdra, Spain.

·         Grupo de Genética de Micobacterias, Departamento Microbiología, Universidad de Zaragoza, IIS-Aragón, CIBERES, Zaragoza, Spain.

·         (Aeras, Rockvile, MD 20850, USA)

 

 

 

Arbués, A., Aguilo, J. I., Gonzalo-Asensio, J., Marinova, D., Uranga, S., Puentes, E., et al. (2013). Construction, characterization and preclinical evaluation of MTBVAC, the first live-attenuated M. tuberculosis-based vaccine to enter clinical trials. Vaccine, 31(42), 4867–4873. http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.07.051

 

Spertini, F., Audran, R., Chakour, R., Karoui, O., Steiner-Monard, V., Thierry, A.-C., et al. (2015). Safety of human immunisation with a live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine: a randomised, double-blind, controlled phase I trial. The Lancet Respiratory Medicine, 3(12), 953–962. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00435-X

 

Aguilo, N., Gonzalo-Asensio, J., Alvarez-Arguedas, S., Marinova, D., Gomez, A. B., Uranga, S., et al. (2017). Reactogenicity to major tuberculosis antigens absent in BCG is linked to improved protection against Mycobacterium tuberculosis. Nature Communications, 8, 16085. http://doi.org/10.1038/ncomms16085

 

Tameris, M., Mearns, H., Penn-Nicholson, A., Gregg, Y., Bilek, N., Mabwe, S., et al. (2019). Live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine MTBVAC versus BCG in adults and neonates: a randomised controlled, double-blind dose-escalation trial. The Lancet Respiratory Medicine, 1–14. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30251-6

 

Tarancón, R., Domínguez-Andrés, J., Uranga, S., Ferreira, A. V., Groh, L. A., Domenech, M., et al. (2020). New live attenuated tuberculosis vaccine MTBVAC induces trained immunity and confers protection against experimental lethal pneumonia. PLoS Pathogens, 16(4), e1008404. http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008404

 

Pérez, I., Uranga, S., Sayes, F., Frigui, W., Samper, S., Arbués, A., et al. (2020). Live attenuated TB vaccines representing the three modern Mycobacterium tuberculosis lineages reveal that the Euro–American genetic background confers optimal vaccine potential. EBioMedicine, 55, 102761. http://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102761

NCT02933281 “MTBVAC Study in Adults With and Without Latent Tuberculosis Infection in South Africa (A-050)”. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02933281?cond=MTBVAC&draw=2&rank=1

 

NCT03536117 “Dose-Defining Safety and Immunogenicity Study of MTBVAC in South African Neonates”