Investigadores de la Universidad de Zaragoza demuestran la capacidad terapéutica de vacunas vivas de tuberculosis frente al asma

Las vacunas vivas atenuadas frente a la tuberculosis BCG y MTBVAC podrían resultar beneficiosas más allá de la prevención de esta enfermedad. El trabajo dirigido por el investigador Nacho Aguiló de la Universidad de Zaragoza, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS-Aragón) ha demostrado junto a su equipo que estas vacunas son capaces de revertir los efectos del asma, cuando se administran directamente en los pulmones a ratones a los que previamente se les había inducido una respuesta alérgica, según se desprende de los resultados de la investigación publicada en la revista EBiomedicine del grupo Lancet.

El asma se caracteriza por una respuesta inflamatoria exacerbada a nivel de pulmón, con lo que disminuye su función y se refleja en una sensación de fatiga y de falta de aire. En la actualidad, la incidencia de asma alcanza niveles de pandemia, con más de 300 millones de casos en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud. La incidencia de esta enfermedad ha aumentado en las últimas décadas, principalmente en la población infantil de países desarrollados, lo que entre otras cosas podría deberse al cambio en el modo de vida, mucho más urbanizado y con un menor contacto con la naturaleza.

 

El estudio que publica hoy EBiomedicine muestra que BCG o MTBVAC podría resultar una alternativa plausible para el tratamiento del asma. El hecho de que sean vacunas cuya seguridad ha sido ensayada en seres humanos y que se produzcan a nivel industrial representaría una gran ventaja para su posible aplicación en la clínica. Sin embargo, queda más investigación por delante para hacer que esto sea posible. No existe en la actualidad ningún tratamiento basado en la administración pulmonar de vacunas y por tanto esto supone un desafío. En este sentido, está planeada la realización de un experimento para ensayar la administración de MTBVAC mediante aerosol en macacos, como parte de un proyecto TRANSVAC de la Comisión Europea, en colaboración con el Centro de Investigación Biomédica en Macacos (BPRC) de Rijswijk Holanda.

 

El efecto no específico de las vacunas vivas de tuberculosis, como BCG o MTBVAC, y su uso para tratar patologías diferentes de tuberculosis es un tema que está de candente actualidad, aunque no es nuevo. La actual vacuna BCG disminuye la mortalidad infantil y desde hace más de 40 años, BCG es el tratamiento de primera línea del cáncer de vejiga no invasivo. Recientemente se ha mostrado este efecto también para MTBVAC en el modelo ratón (Alvárez et al 2018). En la última década, se han dado pasos decisivos para entender los efectos beneficiosos inespecíficos de estas vacunas, que parecen estar basados en su capacidad para “entrenar” al sistema inmune innato, lo que se ha denominado “inmunidad entrenada”.

 

“En el caso de la vacuna MTBVAC, nuestro grupo demostró en 2020, en colaboración con el grupo de Mihai Netea de la Universidad de Radboud, en Holanda, que MTBVAC inducía una respuesta inmune entrenada similar a BCG, y que producía una protección no específica frente a una infección con neumococo en ratones (Tarancon et al 2020). Desde diferentes grupos de investigación en el mundo se están llevando estudios para tratar de explotar estas características de estas vacunas para el uso frente a diferentes enfermedades, como cáncer, diabetes o incluso Covid-19”, asegura el investigador Nacho Aguiló, miembro del grupo de investigación Genética de Micobacterias, que dirige el catedrático Carlos Martín.

 

El asma es una enfermedad muy heterogénea, que puede ser causada por múltiples factores, pero que en general deriva en una respuesta inflamatoria exacerbada a nivel de pulmón, que en muchos casos acarrea una infiltración anormal de eosinófilos en los pulmones. El proceso inflamatorio conduce a una secreción anormal de moco, el estrechamiento de los bronquios y una disminución de la función pulmonar, que se ve reflejada en la sensación de fatiga y falta de aire por parte de los pacientes. Aunque el asma es una enfermedad controlable en la mayoría de los casos, en muchos casos produce un empeoramiento de la calidad de vida, y su control requiere de tratamientos crónicos que disminuyen los síntomas de la enfermedad, pero no las causas. Además, en un porcentaje significativo de pacientes, la enfermedad presenta un grado de severidad grave y no responde a los tratamientos antiinflamatorios convencionales.

 

El equipo de investigación que dirige Nacho Aguiló lleva años investigando el uso de vías de aplicación alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. En el caso particular de la vía pulmonar, esta ruta tiene la peculiaridad de que induce una respuesta inmunológica directa en los pulmones, que no se consigue por otras vías, como la intradermal, actualmente usada en clínica para BCG y MTBVAC. En particular, estos investigadores se dieron cuenta de que las vacunas inducían en los pulmones una respuesta inmunitaria de tipo 1, e hipotetizaron que podría contrarrestar la inflamación característica de tipo 2 que ocurre en el caso del asma.

 

Como parte del trabajo de la tesis doctoral de Raquel Tarancón pusieron a punto diferentes modelos experimentales de asma en ratones en los que demostrar esta hipótesis. Los resultados del artículo muestran que la administración pulmonar de las vacunas produce una reversión muy drástica de la respuesta asmática característica en estos modelos experimentales, incluyendo una reducción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13, la desaparición de la eosinofilia pulmonar, o infiltración de eosinófilos, y una disminución de la remodelación del epitelio pulmonar, que incluye en engrosamiento del mismo y la proliferación de células calciformes productoras de moco. Además, estos efectos se consiguieron con una sola dosis de vacuna, y la protección se mantuvo en el tiempo, al menos hasta 4 meses después de la administración. Como dato más destacable, los investigadores observaron que estos efectos beneficiosos se conseguían también en un modelo crónico de la enfermedad, cuando las vacunas se administraban sobre ratones a los que ya previamente se les había inducido la reacción asmática. Esto podría indicar un efecto de las vacunas no solo preventivo, sino también terapéutico.

La actual vacuna BCG, basada en una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis aislada de las vacas y que cumplirá un siglo de su uso el próximo año, continúa siendo la única autorizada contra la enfermedad. Después de décadas de investigación en este campo, la vacuna MTBVAC es la primera y única basada en el patógeno humano Mycobacterium tuberculosisen entrar en estudios clínicos. MTBVAC ha mostrado su seguridad en estudios Fase 1A en Adultos en Suiza y Fase 1B en bebés en Sudáfrica donde actualmente se están desarrollando los estudios Fase 2A en Adultos infectados y no infectados con Tuberculosis y en recién nacidos para seleccionar la dosis e estudiar su seguridad y e inmunogenicidad en un mayor número de participantes.

 

 

Foto del equipo. De izda a dcha: Samuel Álvarez (actualmente como post-doc en Dallas), Elena Mata (también participante en el estudio), Nacho Aguiló, Raquel Tarancón (primera firmante del trabajo y actualmente de post-doc en Montreal)

 

  

 

MTBVAC es la única vacuna contra la tuberculosis en ensayos clínicos basada en una forma genéticamente modificada del patógeno aislado de humanos Mycobacterium tuberculosis que a diferencia de BCG contiene todos los antígenos presentes en cepas que infectan a los humanos. Esta vacuna se construyó en el laboratorio de la Universidad de Zaragoza, el cual forma parte de CIBERES desde sus inicios , en colaboración con la Dra Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de Paris. Actualmente la Universidad de Zaragoza cuenta como socio industrial con la empresa biotecnológica española BIOFABRI, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, estudiando su inmunidad y seguridad en dos ensayos Fase 2A en bebes y adultos en Sudáfrica. Se espera comenzar los estudios de eficacia de la vacuna el próximo año. Para el Desarrollo Clínico el proyecto vacuna tuberculosis MTBVAC cuenta desde el año 2008 con el asesoramiento y apoyo de la iniciativa Europea vacuna tuberculosis TBVI (https://www.tbvi.eu/for-partners/mtbvac-in-newborns-2/mtbvac-in-newborns/) y desde el año 2016 con IAVI (https://www.iavi.org/our-science/tuberculosis-vaccines) para el desarrollo clínico en adultos. 

 

La Universidad de Zaragoza es el principal centro de innovación tecnológica en el valle del Ebro y tiene un gran prestigio entre las universidades españolas y europeas. La Universidad de Zaragoza participa en diversos programas de intercambio, colaborando con universidades y centros de investigación de Europa, América Latina y los Estados Unidos, fortaleciendo así su posición internacional. Los microbiólogos de nuestra universidad pertenecientes al CIBERES lideran la investigación y el descubrimiento de MTBVAC. Dentro del consorcio TBVI, la fase de descubrimiento de MTBVAC ha incluido una caracterización preclínica rigurosa por parte de laboratorios independientes y grupos de investigación. Biofabri es el socio industrial de la Universidad de Zaragoza, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC.

 

El Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) es un consorcio dependiente del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación) y cofinanciado con fondos FEDER. El CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) tiene como finalidad fomentar y facilitar la investigación de las enfermedades respiratorias por medio de la investigación de excelencia y su traslación rápida y segura a la práctica clínica. Creado en 2007, el CIBERES reúne actualmente a cerca de 400 investigadores de 9 comunidades autónomas que trabajan conjuntamente en 3 Programas Científicos, que integran las siguientes líneas de investigación: cáncer de pulmón, apneas del sueño, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, asma, lesión pulmonar aguda, tuberculosis, neumonías, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y nuevas dianas terapéuticas.

 

 

 

 

·         Grupo de Genética de Micobacterias, Departamento Microbiología, Universidad de Zaragoza, IIS-Aragón, CIBERES, Zaragoza, Spain.

 

 

 

Tarancón, R., Domínguez-Andrés, J., Uranga, S., Ferreira, A. V., Groh, L. A., Domenech, M., et al. (2020). New live attenuated tuberculosis vaccine MTBVAC induces trained immunity and confers protection against experimental lethal pneumonia. PLoS Pathogens, 16(4), e1008404. http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008404

 

Tarancón R, Uranga S, Martín C, Aguiló N. Mycobacterium tuberculosis infection prevents asthma and abrogates eosinophilopoiesis in an experimental model.

Allergy. 2019 Dec;74(12):2512-2514. doi: 10.1111/all.13923

 

Alvarez-Arguedas S, Uranga S, Martín M, Elizalde J, Gomez AB, Julián E, Nardelli-Haefliger D, Martín C, Aguilo N. Therapeutic efficacy of the live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine, MTBVAC, in a preclinical model of bladder cancer.

Transl Res. 2018 Jul;197:32-42. doi: 10.1016/j.trsl.2018.03.004.

 

Aguilo, N., Gonzalo-Asensio, J., Alvarez-Arguedas, S., Marinova, D., Gomez, A. B., Uranga, S., et al. (2017). Reactogenicity to major tuberculosis antigens absent in BCG is linked to improved protection against Mycobacterium tuberculosis. Nature Communications, 8, 16085. http://doi.org/10.1038/ncomms16085

 

Aguilo N, Alvarez-Arguedas S, Uranga S, Marinova D, Monzón M, Badiola J, Martin C. Pulmonary but Not Subcutaneous Delivery of BCG Vaccine Confers Protection to Tuberculosis-Susceptible Mice by an Interleukin 17-Dependent Mechanism.

J Infect Dis. 2016 Mar 1;213(5):831-9. doi: 10.1093/infdis/jiv503.