La vacuna contra la tuberculosis “MTBVAC” de la Universidad de Zaragoza iniciará en el 2022 ensayos de eficacia en 7.000 recién nacidos en zonas endémicas en África subsahariana

El próximo lunes 18 de julio se cumplirán 100 años de la primera administración de la vacuna contra la tuberculosis BCG (Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin) a un recién nacido en el Hospital de Charité de París, cuya madre había muerto de tuberculosis. Este aniversario coincide con la celebración de los 25 años de investigación de la Universidad de Zaragoza en la nueva vacuna MTBVAC, más eficaz contra las formas respiratorias de la enfermedad y candidata a sustituir a la actual, liderada por el catedrático de Microbiología Carlos Martín y su equipo del Grupo de Genética de Micobacterias, integrado por Jesús Gonzalo-Asensio, Nacho Aguiló y Dessislava Marinova.

De hecho, la candidata aragonesa MTBVAC iniciará el segundo trimestre de 2022 ensayos de eficacia de fase 3 en alrededor de 7.000 recién nacidos en regiones endémicas de tuberculosis en África subsahariana, que se prolongarán a lo largo de 5 años, tal como ha anunciado hoy Carlos Martín, acompañado por la vicerrectora de Política Científica, Rosa Bolea, y la vicerrectora de Transferencia e Innovación Tecnológica, Gloria Cuenca.

La tuberculosis ha sido la enfermedad infecciosa que más vidas se ha cobrado a lo largo de la historia, más incluso que todas las muertes causadas por viruela, malaria, peste, gripe, cólera y SIDA en conjunto. A día de hoy, la tuberculosis continua matando a más de 1.4 millones de personas al año, que es una cifra comparable a las causadas por la COVID-19, a pesar de que en el caso de la tuberculosis existen desde hace tiempo tratamientos anti-tuberculosos y la vacuna BCG. La relativa invisibilidad de la enfermedad en Occidente se debe a que la mayoría de estas muertes ocurre en países en vías de desarrollo.

En homenaje al centenario de la vacuna, la revista científica “Vaccine” del grupo Elsevier, publica un número especial de homenaje a la centenaria BCG entre los que se incluye el artículo "MTBVAC, una vacuna viva contra la tuberculosis preparada para iniciar ensayos de eficacia 100 años después de la BCG", en el que ha colaborado el equipo de investigación del campus público aragonés.

 

El artículo relata como BCG ha sido (y sigue siendo) una inspiración para la construcción y el desarrollo de cientos de nuevas candidatas a vacunas contra la tuberculosis en las últimas dos décadas y media. Actualmente existen un total de 14 candidatas de vacunas contra la tuberculosis en desarrollo clínico y MTBVAC es uno de ellas.

 

Basado en un aislado clínico de Mycobacterium tuberculosis, racionalmente atenuado por ingeniería genética, los 25 años de descubrimiento, construcción y caracterización de la vacuna MTBVAC ha seguido los principios de Pasteur, y en el proceso, BCG ha servido como su “patrón oro” de referencia para establecer su seguridad y eficacia protectora en gran número de estudios preclínicos en modelos animales y actualmente en ensayos clínicos en humanos.

 

Se espera que MTBVAC, que contiene el repertorio de antígenos de M. tuberculosis, ausente en BCG, confiera de manera segura una protección más específica y duradera contra las formas respiratorias de la enfermedad. Después de casi una década en evaluación clínica, en 2022 la candidata aragonesa MTBVAC iniciará ensayos de eficacia de fase 3 en recién nacidos en regiones endémicas de tuberculosis en África subsahariana.

MTBVAC ha sido diseñada y construida por investigadores de la Universidad de Zaragoza en colaboración con el instituto Pasteur. La biofarmaceútica española Biofabri fabricante de vacunas, perteneciente al grupo Zendal, es el licenciatario exclusivo y socio industrial de la Universidad de Zaragoza y responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, también promotor de los ensayos clínicos. El éxito de MTBVAC hasta la fecha se debe principalmente a la estrecha colaboración que Biofabri ha mantenido (desde 2008) con la Iniciativa europea sin ánimo de lucro TuBeruclosis Vaccine Initiative (TBVI) y el propietario intelectual de MTBVAC, la Universidad de Zaragoza.

 

Desde sus inicios como vacuna candidata, el desarrollo de MTBVAC ha seguido fielmente los requisitos reglamentarios de las agencias del Medicamento nacionales (AEMPS) europea (EMA) y de la OMS en cuanto a seguridad, inmunogenicidad y eficacia protectora. Si MTBVAC puede demostrar una eficacia significativamente mayor que BCG en recién nacidos en los ensayos de eficacia de fase 3 en entornos endémicos de TB, MTBVAC podría eventualmente reemplazar a la BCG. 

 

Antes de llegar a la fase de evaluación de la eficacia, cualquier vacuna debe someterse a varios ensayos clínicos separados en dos fases para determinar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna. En este sentido, se realizan los primeros ensayos de Fase 1 (generalmente con menos de 100 voluntarios) para establecer la seguridad (y la inmunogenicidad) de la vacuna cuando se administra por primera vez en una población. Los estudios de Fase 1 exitosos son seguidos por ensayos de Fase 2 de tamaño mediano (incluyendo aproximadamente 100 o más voluntarios en total) realizados para confirmar la seguridad, ampliar la inmunogenicidad y definir la dosis de la vacuna necesaria para la evaluación de la eficacia en los ensayos de Fase 3.

 

En el caso particular de MTBVAC, tras la finalización con éxito de su primer ensayo de fase 1a en humanos en adultos en Suiza (2012-2014), MTBVAC se evaluó con éxito en un estudio de fase 1b a diferentes dosis crecientes en Sudáfrica, en pacientes sanos no expuestos al VIH recién nacidos, realizado por la Iniciativa de Vacuna contra la Tuberculosis de Sudáfrica (SATVI). El ensayo en recién nacidos confirmó la seguridad de la vacuna y una mayor inmunogenicidad en comparación con BCG, lo que sugiere que es debido al contenido antigénico más amplio de MTBVAC.

 

Actualmente, MTBVAC está completando dos ensayos de fase 2 de definición de dosis en Sudáfrica en SATVI, utilizando BCG como comparador de referencia: uno en adolescentes y adultos vacunados con BCG con y sin infección previa por M. tuberculosis (NCT02933281) y otro en recién nacidos (NCT03536117).

 

El ensayo de fase 2 en recién nacidos, financiado por la Unión Europea a través de la Asociación de Ensayos Clínicos de Europa y Países en Desarrollo (EDCTP), incluye estudios de desarrollo de capacidades en Senegal y Madagascar. La definición exitosa de la dosis de MTBVAC en recién nacidos permitirá su entrada en estudios de eficacia de fase 3 ya planificados en regiones endémicas de TB de África subsahariana. Con este fin, el proyecto MTBVAC recibió recientemente financiación del EDCTP que apoya la evaluación multicéntrica de la eficacia de la Fase 3 en recién nacidos en Sudáfrica (en diferentes centros clínicos), Madagascar y Senegal. Ahora se estima que la Fase 3 iniciará el segundo trimestre de 2022 para dar cuenta de los retrasos en los ensayos de la Fase 2 causados por la pandemia de COVID-19 en 2020.

 

 

 

“MTBVAC, a live TB vaccine poised to initiate efficacy trials 100 years after BCG” by Carlos Martín, Jesús Gonzalo-Asensio, Nacho Aguiló & Dessislava Marinova. doi: 10.1016/j.vaccine.2021.06.049. It will be published in Vaccine, Volume 39 (2021) published by Elsevier.

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaccine es la revista de referencia para aquellos interesados en vacunas y vacunación. Es la revista oficial de The Edward Jenner Society y The Japanese Society for Vaccinology y es publicada por Elsevier www.elsevier.com/locate/vaccine"

 

MTBVAC es la única vacuna contra la tuberculosis en ensayos clínicos basada en una forma genéticamente modificada del patógeno aislado de humanos Mycobacterium tuberculosis que a diferencia de BCG contiene todos los antígenos presentes en cepas que infectan a los humanos. Esta vacuna se construyó en el laboratorio de la Universidad de Zaragoza, el cual forma parte de CIBERES desde sus inicios, en colaboración con la Dra Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de Paris. Actualmente la Universidad de Zaragoza cuenta como socio industrial con la empresa biotecnológica española BIOFABRI, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, estudiando su inmunidad y seguridad en dos ensayos Fase IIa en bebes y adultos en Sudáfrica. Se espera comenzar los estudios de eficacia de la vacuna el próximo año. Para el Desarrollo Clínico el proyecto vacuna tuberculosis MTBVAC cuenta desde el año 2008 con el asesoramiento y apoyo de la iniciativa Europea vacuna tuberculosis TBVI y desde el año 2016 con IAVI (https://www.iavi.org/our-science/tuberculosis-vaccines) para el desarrollo clínico en adultos.

La Universidad de Zaragoza es el principal centro de innovación tecnológica en el valle del Ebro y tiene un gran prestigio entre las universidades españolas y europeas. La Universidad de Zaragoza participa en diversos programas de intercambio, colaborando con universidades y centros de investigación de Europa, América Latina y los Estados Unidos, fortaleciendo así su posición internacional. Los microbiólogos de nuestra universidad pertenecientes al CIBERES lideran la investigación y el descubrimiento de MTBVAC. Dentro del consorcio TBVI, la fase de descubrimiento de MTBVAC ha incluido una caracterización preclínica rigurosa por parte de laboratorios independientes y grupos de investigación. Biofabri es el socio industrial de la Universidad de Zaragoza, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC.

BIOFABRI es una compañía biofarmacéutica española creada en 2008 con la visión de investigar, desarrollar y fabricar vacunas para humanos. BIOFABRI se centra en la salud humana, con sólidas capacidades técnicas, de desarrollo y fabricación y un historial probado. Biofabri pertenece a Zendal, un grupo empresarial biofarmacéutico español que se especializa en el desarrollo, fabricación y comercialización de productos de biotecnología y farmacia, tanto para humanos como para animales. Biofabri es también el fabricante de MTBVAC.

 

La Asociación de Ensayos Clínicos de Europa y Países en Desarrollo (EDCTP) es una asociación financiada por la UE entre instituciones bajo mandato de los gobiernos de 14 países europeos y 16 africanos. Lanzado en 2003 y renovado en 2014 con financiación hasta 2024, el EDCTP ha sido el centro de coordinación del apoyo de la UE a la investigación sanitaria mundial en África y un signo visible del compromiso de la UE con los Objetivos de Desarrollo del Milenio y, más recientemente, los Objetivos de Desarrollo Sostenible. A través de su evolución, el EDCTP ha sido impulsado por las prioridades de enfermedades infecciosas del África subsahariana y la necesidad de desarrollar la capacidad de los países africanos para abordar colectivamente estas prioridades en el futuro. EDCTP es una asociación público-pública entre países de Europa y África subsahariana, respaldada por la Unión Europea. EDCTP es una asociación público-pública entre instituciones encomendadas por los gobiernos nacionales en Europa y África subsahariana, y apoyada por la Unión Europea. Visión: Reducir la carga individual, social y económica de las enfermedades infecciosas relacionadas con la pobreza en el África subsahariana, mediante el apoyo a la investigación colaborativa para desarrollar intervenciones médicas accesibles, adecuadas y asequibles. Misión: Mejorar la capacidad de investigación y acelerar el desarrollo de intervenciones médicas nuevas o mejoradas para la identificación, el tratamiento y la prevención de enfermedades infecciosas relacionadas con la pobreza, incluidas las enfermedades emergentes y reemergentes en el África subsahariana, a través de todas las fases de los ensayos clínicos, con énfasis en ensayos de fase II y III.

 

La Iniciativa de Vacunas contra la Tuberculosis (TBVI, por sus siglas en inglés) es una fundación sin fines de lucro que facilita el descubrimiento y desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis que sean, seguras y eficaces, accesibles y asequibles para todas las personas. TBVI integra, traduce y prioriza los esfuerzos de investigación y desarrollo para descubrir y desarrollar nuevas vacunas contra la tuberculosis y biomarcadores para uso global. TBVI proporciona servicios esenciales que apoyan los esfuerzos de I + D de sus 50 consorcios socios de la academia, institutos de investigación y la industria privada en el campo de la vacuna contra la TB. Estos servicios incluyen la identificación, diseño y desarrollo de proyectos; gestión de proyectos; movilización de recursos; Desarrollo de conocimiento, intercambio y networking. Asesoramiento técnico y soporte al desarrollo clínico y de productos.

 

 

Arbués, A., Aguilo, J. I., Gonzalo-Asensio, J., Marinova, D., Uranga, S., Puentes, E., et al. (2013). Construction, characterization and preclinical evaluation of MTBVAC, the first live-attenuated M. tuberculosis-based vaccine to enter clinical trials. Vaccine, 31(42), 4867–4873. http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.07.051

 

Spertini, F., Audran, R., Chakour, R., Karoui, O., Steiner-Monard, V., Thierry, A.-C., et al. (2015). Safety of human immunisation with a live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine: a randomised, double-blind, controlled phase I trial. The Lancet Respiratory Medicine, 3(12), 953–962. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00435-X

 

Aguilo, N., Gonzalo-Asensio, J., Alvarez-Arguedas, S., Marinova, D., Gomez, A. B., Uranga, S., et al. (2017). Reactogenicity to major tuberculosis antigens absent in BCG is linked to improved protection against Mycobacterium tuberculosis. Nature Communications, 8, 16085. http://doi.org/10.1038/ncomms16085

 

Tameris, M., Mearns, H., Penn-Nicholson, A., Gregg, Y., Bilek, N., Mabwe, S., et al. (2019). Live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine MTBVAC versus BCG in adults and neonates: a randomised controlled, double-blind dose-escalation trial. The Lancet Respiratory Medicine, 1–14. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30251-6

 

Tarancón, R., Domínguez-Andrés, J., Uranga, S., Ferreira, A. V., Groh, L. A., Domenech, M., et al. (2020). New live attenuated tuberculosis vaccine MTBVAC induces trained immunity and confers protection against experimental lethal pneumonia. PLoS Pathogens, 16(4), e1008404. http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008404

 

Pérez, I., Uranga, S., Sayes, F., Frigui, W., Samper, S., Arbués, A., et al. (2020). Live attenuated TB vaccines representing the three modern Mycobacterium tuberculosis lineages reveal that the Euro–American genetic background confers optimal vaccine potential. EBioMedicine, 55, 102761. http://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102761

NCT02933281 “MTBVAC Study in Adults With and Without Latent Tuberculosis Infection in South Africa (A-050)”. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02933281?cond=MTBVAC&draw=2&rank=1

 

NCT03536117 “Dose-Defining Safety and Immunogenicity Study of MTBVAC in South African Neonates”