Hallan el “talón de Aquiles” de bacterias tolerantes a antibióticos, causantes de la meningitis, gonorrea, tosferina y otitis

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las antibiorresistencias (resistencias a los antibióticos) representan una de las tres mayores amenazas de salud a las que se enfrenta la humanidad en las próximas décadas. Un reciente estudio a nivel internacional abre una puerta a la esperanza, ya que ha permitido el descubrimiento de un nuevo sistema de defensa contra biofilms -asociaciones de bacterias patógenas que se adhieren a los tejidos y que crean tolerancia a los antibióticos- causantes de la meningitis, gonorrea, tosferina u otitis en humanos. Los investigadores han encontrado que los biofilms generados por este grupo de bacterias son susceptibles a dos proteínas presentes en el suero de humanos y animales.

 

El hallazgo podría permitir en el futuro el desarrollo de tratamientos más adecuados para evitar infecciones de difícil tratamiento con antibióticos y para las cuales no existen vacunas. El trabajo está encabezado por Jesús Arenas, profesor de la Universidad de Zaragoza e investigador del Instituto Agroalimentario de Aragón (IA2) -centro mixto compuesto por el CITA de Aragón y la propia Universidad de Zaragoza- y ha sido publicado por la prestigiosa revista científica Virulence en su número de diciembre. En el trabajo han participado otros seis investigadores de diferentes instituciones como la Universidad de Utrecht, el Hospital de Utrecht, la Universidad de Oslo y la compañía holandesa U-Protein Express BV.

 

Durante las últimas décadas se ha generado un aumento significativo en el número de casos clínicos atribuidos a bacterias multirresistentes a antibióticos en hospitales. Son particularmente problemáticos a este respecto los principales patógenos humanos, por ejemplo, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa, entre otros. Otro ejemplo es Neisseria gonorrhoeae, que se mueve ampliamente en la comunidad y que adquiere rápidamente resistencia a antibióticos. Se estima que las bacterias multiresistentes causan alrededor de 700.000 muertes humanas cada año en todo el mundo, y se espera que este número supere los 10 millones de muertes en 2050.

 

En 2018, el Sistema Global de Vigilancia Antimicrobiana de la OMS informó una ocurrencia generalizada de bacterias multiresistentes de 2.164.568 personas con sospecha de infecciones bacterianas en 66 países. También entre los patógenos veterinarios, particularmente los asociados con la ganadería y la producción avícola, la tasa de resistencia a antibióticos se ha incrementado. Algunos de ellos, como Salmonella enterica o Streptococcus suis, son patógenos zoonóticos importantes, es decir, pueden infectar a animales y humanos. A pesar de ser un problema de índole global, el desarrollo de nuevos antibióticos carece de atractivo económico para la industria farmacéutica por su elevado coste y por la inevitable aparición de resistencias a antimicrobianos.

 

Entre los mecanismos conocidos de resistencia y tolerancia a antibióticos destaca la producción de biopelículas comúnmente conocidos como biofilms: asociaciones de bacterias formando comunidades que se adhieren fuertemente a los tejidos de los humanos y animales. Cuando las bacterias logran formar biofilms resisten en gran medida el sistema inmune, y adquieren una gran tolerancia y resistencia a los antibióticos. De hecho, el 60% de las infecciones bacterianas son causadas por biofilms, y este porcentaje se incrementa al 80% en infecciones hospitalarias que resultan en alta mortalidad y morbilidad.

 

En el reciente trabajo, del que Jesús Arenas es autor principal, se describe cómo el suero de humanos y animales contiene sustancias que evitan la formación de biofilms en bacterias causantes de la meningitis, gonorrea, tosferina y otitis. Concretamente, descubrió que la actividad del suero reside en dos proteínas: kallikrein y plasmin. Estas proteínas son proteasas que participan en otros sistemas ya conocidos, pero esta actividad se ignoraba. En el trabajo se demuestra que la actividad proteolítica de estas proteínas es la responsable de la inhibición de la formación del biofilms por bacterias patógenas. Concretamente, kallikrein y plasmin cortan las proteínas que utilizan las bacterias patógenas para iniciar la formación de biofilms. “Posiblemente, es la actividad conjunta de varias proteasas la que previene la formación de biofilms”, comenta Arenas. “De hecho, tenemos evidencias de que puedan existir otras proteínas que también tengan actividad parecida, y que no han sido estudiadas en el trabajo, lo cual es lógico considerando que los patógenos bacterianos utilizan una gran variedad de proteínas para formar biofilms y estas proteasas tienen actividad específica”.

 

La degradación de las proteínas bacterianas sin embargo no afecta a la viabilidad de las bacterias, por lo que los investigadores concluyen que deben de funcionar conjuntamente con otros sistemas como el humoral o celular, que son en última instancia los encargados de eliminar las bacterias. Sin embargo, este último tiene una actividad más reducida cuando las bacterias han conseguido formar biofilms. Así, ambos sistemas deben funcionar en coordinación.

 

El hallazgo fue fruto de una observación casual en 2015, mientras Arenas estaba estudiando el comportamiento del meningococo, agente causal de la meningitis, en líneas celulares en la Universidad de Utrecht (Holanda). Como para el cultivo de estas líneas se precisa suero, Arenas observó que cuando las bacterias crecían en su presencia, aunque sobrevivían, no eran capaces de formar biofilms.

 

Este hallazgo indica la existencia de un sistema de defensa específico contra biofilms patogénicos todavía desconocido. Entender este sistema de defensa abre nuevas ventanas para tratar enfermedades que son difíciles de controlar en la actualidad, incluyendo varias para las que no existen vacunas o que la vacunación no está indicada. Si estas bacterias necesitan formar biofilms para poder resistir antibióticos y así poder causar enfermedad, se podrían utilizar inmunomodulares para incrementar la producción o actividad de estas proteínas y/o que actúen en combinación con antibióticos. No obstante, estas estrategias deben ser investigadas en un futuro.

 

Referencia bibliográfica: Jesús Arenas, Zalan Szabo, Jelle van der Wal, Coen Maas, Tahira Riaz, Tone Tønjum, Jan Tommassen.Serum proteases prevent bacterial biofilm formation: role of kallikrein and plasmin. Virulence. 2021 Dec;12(1):2902-2917.