Descubren una nueva terapia eficaz frente a tumores de vejiga resistentes al tratamiento actual

La vacuna viva atenuada frente a la tuberculosis MTBVAC, construida en la Universidad de Zaragoza y desarrollada por la empresa gallega Biofabri perteneciente al grupo Zendal, y que próximamente se espera que comience los estudios de fase III de eficacia en bebés en Sudáfrica, podría tener aplicaciones para tratar enfermedades más allá de la tuberculosis. Es el caso del cáncer de vejiga no músculo invasivo resistente al actual tratamiento con la vacuna BCG, enfermedad para la que el investigador de la Universidad de Zaragoza Nacho Aguiló y su grupo han demostrado en un modelo experimental en ratones que MTBVAC es altamente eficiente, tal y como se desprende de los resultados de la investigación publicada en la prestigiosa revista Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

 

El cáncer de vejiga representa el 5º tipo de cáncer más frecuente en los países desarrollados, con una incidencia tres veces superior en hombres que en mujeres. En el caso del cáncer de vejiga no músculo invasivo, este representa en torno a un 70% de los casos ce cáncer de vejiga, y muchos de estos pacientes se tratan en la actualidad mediante sucesivas aplicaciones intravesicales de la actual vacuna de la tuberculosis, la BCG, cuyo mecanismo consiste en la estimulación del sistema inmune frente al tumor.

 

Este tratamiento se viene administrando sin apenas modificaciones desde finales de los años 70, cuando el médico colombiano afincado en Canadá, Álvaro Morales, ensayó con éxito por primera vez BCG en pacientes de cáncer de vejiga, siendo la primera inmunoterapia frente al cáncer aprobada por la agencia del medicamento estadounidense, la FDA, en 1990. Sin embargo, a pesar de que BCG sigue siendo el tratamiento de elección para los tumores de vejiga no musculo invasivos de alto riesgo, uno de los principales problemas de esta terapia es que existe un número significativo de pacientes que no responden al tratamiento, son los llamados pacientes resistentes a BCG. En este caso, las posibilidades de tratamiento de estos pacientes son muy limitadas, y en la mayoría de los casos la única alternativa eficaz es directamente la extirpación de la vejiga (cistectomía), procedimiento de cirugía mayor que afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes. Es por tanto una prioridad en el campo de la urología el desarrollo de terapias eficaces para el tratamiento de pacientes refractarios a BCG.

 

El estudio que se publica hoy en Journal for ImmunoTherapy of Cancer muestra que MTBVAC podría resultar una alternativa plausible para el tratamiento del cáncer de vejiga resistente a BCG. Los resultados mostraron la eliminación total de los tumores en más de un 60% de los ratones tratados con MTBVAC, mientras que estos no se rechazaron en ninguno de los animales tratados con BCG. Cuando se aplicó una terapia combinada de MTBVAC junto con anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear la molécula pro-tumoral PD-L1 (que suponen uno de los principales tipos de inmunoterapia usados actualmente frente al cáncer), dio como resultado una supervivencia en el 100% de los animales a los que se les administró la doble terapia. Además, no se observaron efectos adversos en ninguno de los animales tratados, y el hecho de MTBVAC sea una vacuna cuya seguridad ha sido estudiada en seres humanos, y que se produzca a nivel industrial por parte de la empresa Biofabri, representaría una gran ventaja para su posible aplicación en la clínica, por lo que resultaría prioritario intentar acelerar los estudios clínicos en enfermos en los que el tratamiento con BCG ha fracasado.

 

Este estudio, coordinado desde la Universidad de Zaragoza, se ha desarrollado gracias a la contribución de distintos grupos nacionales e internacionales, incluyendo el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Centros de Investigación Biomédica en Red: CIBERES y CIBERINFEC, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) y el Hospital Universitario de Vaud, en Lausanne (Suiza). Además, ha contado con la contribución de la compañía farmacéutica Biofabri, desarrolladora industrial y clínica de la vacuna MTBVAC.

 

El equipo de investigación que dirige Nacho Aguiló lleva años investigando el uso de vacunas de tuberculosis en modelos preclínicos de cáncer. En el caso particular del cáncer de vejiga, en el año 2018 el equipo dirigido por Nacho Aguiló demostró por primera vez que MTBVAC era eficaz en ratones frente a tumores de vejiga. Ahora los resultados van más allá, evidenciando que MTBVAC es cualitativamente superior que el actual tratamiento usado en clínica, la vacuna BCG.

 

Este trabajo se engloba dentro de la tesis doctoral de Eduardo Moreo, primer autor del estudio, desarrollando un modelo experimental de cáncer de vejiga donde ensayar en vivo los distintos tratamientos administrados por vía transuretral. Los resultados del artículo que se publica hoy caracterizan además con detalle el mecanismo inmunológico a través del cual la vacuna MTBVAC rechaza los tumores. MTBVAC, y no BCG, induce una respuesta inmune de tipo T específica del tumor, la cual es capaz de rechazar no solo los tumores en la vejiga, sino también los mismos tumores cuando diseminan a otros órganos como los pulmones, sugiriendo que esta respuesta podría resultar eficaz evitando eventos de metástasis que ocurren en estadios avanzados de cáncer de vejiga.

 

La actual vacuna BCG, basada en una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis aislada de las vacas y que cumplió un siglo de su uso el pasado 2021, continúa siendo la única autorizada contra la tuberculosis. Después de décadas de investigación en este campo, la vacuna MTBVAC es la primera y única basada en el patógeno humano Mycobacterium tuberculosis en entrar en estudios clínicos. MTBVAC ha mostrado su seguridad en estudios en adultos y bebés en Suiza y Sudáfrica. En breve se espera que comience el ensayo de fase III de eficacia en recién nacidos, el cual se extenderá durante varios años, y permitirá demostrar la eficacia de la vacuna MTBVAC frente a la tuberculosis respiratoria.

 

 

 

MTBVAC es la única vacuna contra la tuberculosis en ensayos clínicos basada en una forma genéticamente modificada del patógeno aislado de humanos Mycobacterium tuberculosis que a diferencia de BCG contiene todos los antígenos presentes en cepas que infectan a los humanos. Esta vacuna se construyó en el laboratorio de la Universidad de Zaragoza, el cual forma parte de CIBERES desde sus inicios, en colaboración con la Dra Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de Paris. Actualmente la Universidad de Zaragoza cuenta como socio industrial con la empresa biotecnológica española BIOFABRI, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, estudiando su inmunidad y seguridad en dos ensayos Fase 2A en bebes y adultos en Sudáfrica. Se espera comenzar los estudios de eficacia de la vacuna el próximo año. Para el Desarrollo Clínico el proyecto vacuna tuberculosis MTBVAC cuenta desde el año 2008 con el asesoramiento y apoyo de la iniciativa Europea vacuna tuberculosis TBVI (https://www.tbvi.eu/for-partners/mtbvac-in-newborns-2/mtbvac-in-newborns/) y desde el año 2016 con IAVI (https://www.iavi.org/our-science/tuberculosis-vaccines) para el desarrollo clínico en adultos. 

 

La Universidad de Zaragoza es el principal centro de innovación tecnológica en el valle del Ebro y tiene un gran prestigio entre las universidades españolas y europeas. La Universidad de Zaragoza participa en diversos programas de intercambio, colaborando con universidades y centros de investigación de Europa, América Latina y los Estados Unidos, fortaleciendo así su posición internacional. Los microbiólogos de nuestra universidad pertenecientes al CIBERES lideran la investigación y el descubrimiento de MTBVAC. Dentro del consorcio TBVI, la fase de descubrimiento de MTBVAC ha incluido una caracterización preclínica rigurosa por parte de laboratorios independientes y grupos de investigación. Biofabri es el socio industrial de la Universidad de Zaragoza, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC.