Investigadores de Unizar identifican el mecanismo de acción de una enzima con implicación en el desarrollo y progresión del cáncer

Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI-Unizar) de la Universidad de Zaragoza han logrado identificar el mecanismo de acción de la proteína PoFUT2, una enzima con gran implicación en el desarrollo y progresión del cáncer. Esta proteína es también fundamental para la transmisión del parásito de la malaria a los mosquitos y posterior infección de las células del hígado y relacionada con el desarrollo embrionario.

 

La revista Angewandte Chemiepublica este hallazgo logrado por el grupo de Química Biológica y Computacional de la Universidad de Zaragoza, mediante la utilización de técnicas computacionales y bioestructurales.

 

En concreto, el grupo de investigación de Pedro Merino, catedrático de Química Orgánica –en eltop 2% de los científicos más citados del mundo según el ranking de Standford-,que desarrolla su investigaciónen el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI-Unizar), ha conseguido determinar el mecanismo de acción de esta proteína utilizando métodos computacionales y partiendo de datos estructurales obtenidos por el Dr. Hurtado-Guerrero, investigador ARAI+D del mismo grupo de investigación.

 

Los investigadores predoctorales Ignacio Sanz-Martínez y Ana García-García, bajo la supervisión del Prof. Pedro Merino y del Dr. Ramón Hurtado-Guerrero, respectivamente y el miembro del grupo Prof. Tomás Tejero, todos ellos del grupo de Química Biológica y Computacional, han desarrollado mediante el uso de técnicas computacionales el modo de acción de PoFUT2.

 

Las proteínas son fundamentales para que nuestro organismo realice todas sus funciones. La gran mayoría de estas proteínas no son funcionales cuando se sintetizan en nuestras células y necesitan que se incorporen unidades de azúcares (carbohidratos) en determinadas posiciones para su correcto funcionamiento. Este proceso que se produce después de la síntesis de proteínas en el ribosoma, se denomina glicosilación y lo realizan una serie de enzimas muy eficientes denominadas glicosiltrasferasas.

 

Una de estas glicosiltransferasas es PoFUT2 y conocer su mecanismo molecular en detalle podrá ayudar a desarrollar estrategias que permitan regular su funcionamiento y con ello el de las actividades biológicas de las que es responsable.

PoFUT2 cataliza la incorporación de una unidad de carbohidrato (L-fucosa) a péptidos constituyentes de una superfamilia de metaloproteasas sin actividad proteolítica. La incorporación de fucosa a estas unidades es de crucial importancia en la regulación de la actividad de la superfamilia de enzimas mencionada anteriormente.

 

En la determinación del mecanismo se han utilizado técnicas estructurales y computacionales. Las técnicas estructurales ofrecen una información crucial porque permiten “ver” cómo se sitúa la enzima en determinadas condiciones pero no dejan de ser una foto fija. La evolución de los métodos computacionales que se ha alcanzado hoy en día permite reproducir cómo tiene lugar la reacción química a nivel molecular y estudiar todos los factores que influyen en la misma. En concreto, en nuestro caso, se ha descubierto un papel de las moléculas de agua que rodena al enzima, no encontrado hasta la fecha y que resulta fundamental para que la enzima ejerza su efecto catalítico. El diseño computacional ha permitido precisar en qué momento y lugar esas moléculas de agua ejercen su efecto, lo que permitirá estudiar el fenómeno en otros enzimas.

 

Ignacio Sanz-Martínez, Ana García-García, Tomás Tejero, Ramón Hurtado-Guerrero* and Pedro Merino* The essential role of waters in the reaction mechanism of protein O-fucosyl transferase 2 (PoFUT2. Angewandte Chemie, International Edition https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202213610). DOI: 10.1002/anie.202213610

 

Imagen: Izquierda: Modelo tridimensional de la enzima PoFUT2 en la que se observa el péptido (magenta) que va a ser glicosilado. Derecha: Momento en el que tiene lugar la transferencia del azúcar (gris) al péptido (magenta). En verde discontinuo se indican los enlaces químicos que se están formando y rompiendo

 

Fotos: Pedro Merino.