Un estudio de la Universidad de Zaragoza descubre un tipo de enzimas de la microbiota que mantienen el equilibrio de la mucosa intestinal

Un equipo científico de la Universidad de Zaragoza ha descubierto una nueva familia de mucinasas -proteínas que ayudan al organismo a prevenir enfermedades- presente en el intestino humano, e implicada en la renovación de la mucosa intestinal. En concreto, se trata de una novedosa familia de mucinasas, con una estructura y mecanismo catalítico completamente desconocidos. El hallazgo de este tipo de enzimas de la microbiota que mantienen el equilibrio de la mucosa intestinal abre una vía para inhibir el crecimiento de diversos patógenos.

La revista Nature Catalysis ha publicado los resultados de este hallazgo realizado por el equipo de investigación dirigido por Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI - Unizar), e investigador visitante de la Universidad de Copenhague. En el estudio han participado además investigadores a nivel nacional e internacional, mediante la utilización de técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales.

Para que las células y organismos desempeñen todas sus funciones correctamente se necesitan las proteínas, moléculas grandes y complejas involucradas en la mayoría de los procesos biológicos y fisiológicos. Las proteínas están formadas por aminoácidos que determinan tanto su función como su estructura. En algunos casos, pueden requerir la unión de azúcares mediante un proceso adicional denominado glicosilación, que es una modificación esencial para que las proteínas cumplan adecuadamente su función.

Dentro de las proteínas O-glicosiladas se encuentran las mucinas, un grupo de proteínas presentes en todas nuestras mucosas, que desempeñan un papel fundamental como primera barrera de defensa contra organismos externos, entre otras funciones. La mayoría de bacterias que viven en el intestino son inocuas, aunque son capaces de alimentarse de estas mucinas mediante el uso de las mucinasas, proteínas que actúan de “tijeras moleculares” para digerir estas mucinas de una manera específica para que puedan ser correctamente procesadas y el microorganismo pueda nutrirse de ellas.

Sin embargo, otros organismos las utilizan para superar esa primera barrera de defensa que forman las mucinas y llegar hasta el epitelio subyacente para poder infectar al huésped.

Ahora, el grupo de Ramón Hurtado-Guerrero ha conseguido obtener la estructura tridimensional y el mecanismo de acción de la mucinasa HC7, la cual define una nueva familia de mucinasas completamente distinta de las conocidas actualmente, y además han conseguido encontrar por primera vez miembros de esta gran familia en organismos eucariotas (cuyas células contienen un núcleo y otros orgánulos). 

La revista Nature Catalysis ha publicado el hallazgo de una nueva familia de mucinasas desconocidas hasta la fecha, así como su mecanismo de reconocimiento único de mucinas y que se basa en el reconocimiento de clústeres de O-glicanos consecutivos.

Los investigadores han empleado técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales para descifrar la estructura tridimensional y el mecanismo de acción de la proteína HC7. Se cree que esta familia de proteínas podría ayudar a las bacterias comensales a obtener energía de las mucinas y coexistir armónicamente con los humanos. Estas enzimas degradadoras de mucinas también se han detectado en organismos eucariotas patógenos, donde podrían descomponer las mucinas facilitando así la colonización y la infección (ejemplo: los mucorales que producen mucormisosis en humanos).

Los investigadores Víctor Taleb Seral y David Sánchez Navarro, bajo la supervisión de Ramón Hurtado Guerrero, en colaboración con diferentes grupos nacionales (Carme Rovira, de la Universidad de Barcelona y Francisco Corzana, de la Universidad de La Rioja) e internacionales (Henrik Clausen de la Universidad de Copenhague), mediante el uso de técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales, han identificado la estructura tridimensional de la enzima HC7 y el mecanismo de acción de una nueva familia de mucinasas desconocida hasta la fecha. Además su mecanismo de reacción es completamente distinto al de las mucinasas conocidas hasta hoy.

En concreto, en un estudio publicado el 23 de febrero en la revista Nature Catalysis, estos investigadores han presentado la estructura de una mucinasa miembro de esta familia junto con varios glicopéptidos y su mecanismo de reacción, demostrando que es esencial la presencia de dos glutamatos para la actividad. Además, la obtención de esta estructura ha permitido descubrir miembros de esta familia en organismos eucariotas, las cuales son las primeras mucinasas presentes en este tipo de organismos descritas hasta la fecha.

Se ha podido concretar mediante un estudio comparativo el posible origen de estas mucinasas, donde comparten características tanto con proteínas capaces de cortar azúcares, también llamadas glicosidasas, como con proteínas que cortan otras proteínas o proteasas.

Esta nueva familia de mucinasas es capaz de reconocer clústeres de O-glicanos consecutivos con un patrón de O-glicosilación de tipo truncado como el presente en células tumorales, lo que abre también una posible vía de investigación del uso de estas mucinasas para futuros tratamientos frente a cánceres que sobreexpresen O-glicanos truncados.

El link para la publicación: https://www.nature.com/articles/s41929-024-01116-5#citeas  

DOI:  10.1038/s41929-024-01116-5

Yoshiki Narimatsu*^, Christian Büll^, Víctor Taleb^, Qinghua Liao^, Ismael Compañón, David Sánchez, Fabien Durbesson, Renaud Vincentelli, Lars Hansen, Francisco Corzana, Carme Rovira, Bernard Henrissat, Henrik Clausen, Hiren J. Joshi y Ramón Hurtado-Guerrero*.

*Autores correspondientes; ^estos autores contribuyeron igualmente en esta publicación

A family of di-glutamate mucin degrading enzymes that bridges glycan hydrolases and peptidases. Nature Catalysis, 2024.

 

Se adjunta imagen del grupo de investigación: De izquierda a derecha: Ramón Hurtado, Billy Veloz, David Sánchez, Irene Ginés, María Bort y Víctor Taleb.

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