Nuevo enfoque terapéutico para el COVID-19 grave: recuperación más rápida y reducción de la mortalidad

Un nuevo estudio clínico, con participación de Julián Pardo, Diego de Miguel y José Ramón Paño Pardo en la Universidad de Zaragoza y el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón) y Mª Pilar Ruiz Seco del Hospital Universitario Infanta Sofía, ha probado un nuevo concepto terapéutico para tratar la insuficiencia pulmonar inducida por el virus en pacientes con COVID-19 grave. El estudio, un ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado, ha sido publicado en eClinicalMedicine.

En concreto, el trabajo muestra que un inhibidor del ligando Fas (FasL), molécula implicada en la regulación de la muerte celular y la homeostasis inmunológica, aceleró la recuperación de los pacientes con COVID-19 y redujo la mortalidad. En promedio, los pacientes que recibieron Asunercept, un inhibidor biofarmacéutico de FasL, se recuperaron en ocho días, en comparación con 13 días en el grupo de control. Además, la mortalidad disminuyó alrededor del 20 por ciento.

Reducir la pérdida de linfocitos y la inflamación pulmonar severa, dos características clave del COVID-19 grave

“El papel fisiológico de FasL es mantener bajo control a las células del sistema inmunológico, los linfocitos T, eliminándolas cuando han cumplido su función. Sin embargo, en pacientes con COVID-19 grave, el sistema inmunológico se hiperactiva, provocando una sobreproducción de FasL” explica Julián Pardo, que también es investigador del área de enfermedades infecciosas del CIBER (CIBERINFEC). “Como resultado -añade- FasL elimina demasiados linfocitos T y también ataca células normales del pulmón. Este aumento anormal en la muerte celular causa linfopenia (pérdida de linfocitos) e inflamación pulmonar severa, dos características clave del COVID-19 grave”. Así, el nuevo concepto terapéutico se basa en bloquear FasL para prevenir la muerte excesiva de células T y células epiteliales pulmonares y reducir así la inflamación asociada.

Anteriormente, el equipo internacional había demostrado que la inhibición terapéutica de FasL aumentaba significativamente la supervivencia de ratones con COVID-19 grave. Este nuevo ensayo de fase II, para la búsqueda de la dosis con el inhibidor de FasL, asunercept, fue iniciado como una colaboración industria-academia por la Universidad de Colonia y el University College de Londres, así como la Universidad Médica de Viena y Apogenix GmbH, una empresa biotecnológica de Heidelberg, Alemania, además de la colaboración de Julián Pardo y Diego de Miguel (IIS Aragón). El ensayo clínico se realizó en diez centros de estudio en España y Rusia entre octubre de 2020 y diciembre de 2021.

Los autores defienden que “es importante que la inhibición de FasL se dirija a la sobrerreacción del sistema inmunológico del huésped en lugar de al virus en sí” y confían en que el enfoque pueda ser eficaz no sólo en futuros brotes de variantes preocupantes de SARS-CoV-2, sino también para otros virus respiratorios de ARN que puedan surgir en la población humana en el futuro. “Especialmente antes de que las vacunas contra estos virus estén disponibles, sería crucial disponer de tales fármacos desde el principio si se produce otra situación de pandemia”, explica Henning Walczak, profesor Alexander von Humboldt de Bioquímica en la Facultad de Medicina y el Cluster de Excelencia CECAD para la Investigación del Envejecimiento de la Universidad de Colonia y profesor de Biología Tumoral en el Instituto de Cáncer del University College London.

Un tiempo de recuperación más corto que podría reducir la carga sobre el sistema de salud

Un total de 438 pacientes participaron en el estudio, dirigido por María Pilar Ruiz Seco (Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid), José Ramón Paño Pardo (Universidad de Zaragoza/IIS Aragón/CIBERINFEC) y Christian Schörgenhofer (Universidad Médica de Viena), bajo la supervisión del jefe de Farmacología Clínica de la Universidad Médica de Viena, el profesor Bernd Jilma. Todos los participantes, divididos en cuatro grupos, recibieron tratamientos convencionales suministrando, además, diferentes dosis del inhibidor FasL asunercept (25, 100 y 400 miligramos/ semana) comparándolos con el grupo control.

“Las dosis de 25 y 400 mg mostraron un mayor beneficio en la recuperación temprana después de un promedio de ocho días, y la dosis de 25 mg después de nueve días; los pacientes en el grupo de control con atención estándar lograron una mejoría clínica después de un promedio de 13 días” explican los autores. Aunque la significancia estadística no se alcanzó en cada uno de los grupos de dosis individuales, un análisis posterior que combinó los tres grupos de dosis mostró un efecto terapéutico significativo del inhibidor de FasL en términos de una recuperación más temprana, con un promedio de ocho días en lugar de 13 días en el grupo de control.

Las dosis de 100 y 400 mg también se asociaron con una reducción de la mortalidad de aproximadamente el 20 %. En general, este estudio mostró que el inhibidor de FasL fue seguro y bien tolerado por los pacientes, y que obtuvo resultados muy prometedores en cuanto a la eficacia de este fármaco en pacientes con COVID-19 grave.

Estos resultados sitúan a la inhibición de FasL entre los pocos conceptos identificados durante la pandemia de COVID-19 como potencialmente valiosos en el ámbito terapéutico. “Aunque se requieren más ensayos clínicos para confirmar la eficacia, nuestro estudio muestra que la administración del inhibidor de FasL tiene un efecto positivo en los pacientes. En futuras pandemias, el tiempo de recuperación más corto podría reducir la carga sobre el sistema de salud por un lado y las restricciones para la población por otro,” apunta el equipo zaragozano. Además, se encuentran niveles elevados de FasL en muestras del tracto respiratorio inferior de pacientes gravemente enfermos tras la infección con una versión pandémica del virus de la influenza A, lo que podría extender el campo de aplicación en el futuro.

Artículo de referencia:

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00458-9/fulltext